Cáncer cerebral
Glioblastoma
Avance en el cáncer cerebral: descubren cómo mejorar el control del tumor
El glioblastoma continúa siendo uno de los tumores cerebrales más letales
Con una supervivencia de apenas el 5 % a los cinco años, el glioblastoma continúa siendo uno de los tumores cerebrales más letales. Ahora, un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) ha descubierto que administrar células inmunitarias modificadas genéticamente antes de la cirugía podría mejorar el control del tumor.
El estudio, publicado en Nature Communications, muestra en modelos de ratón que las células CAR-T administradas antes de la extirpación del tumor consiguen un control de la enfermedad más duradero que cuando se administran después de la intervención.
Las células CAR-T administradas antes de la extirpación del tumor consiguen un control de la enfermedad más duradero
Las terapias CAR-T consisten en extraer las células inmunitarias del propio paciente y modificarlas en el laboratorio para que reconozcan y destruyan las células tumorales.
Hasta ahora, los ensayos contra el glioblastoma se habían centrado principalmente en administrar estas células después de la cirugía. Sin embargo, la intervención quirúrgica desencadena una respuesta de reparación de los tejidos que puede favorecer un entorno inmunosupresor alrededor del tumor residual.
«Sin embargo, el procedimiento quirúrgico en sí no es neutral, ni para el sistema inmunitario ni para el microambiente tumoral, que intentará defender el tumor de este ataque», explica Denis Migliorini, profesor asociado del Departamento de Medicina y del Centro de Investigación Traslacional en Oncohematología (CRTOH) de la Facultad de Medicina de la UNIGE, y jefe de la Unidad de Neurooncología del HUG.
Respuesta inmunitaria
Los investigadores utilizaron dos modelos de ratón para estudiar qué ocurre en el microambiente tumoral después de la cirugía. Observaron que la reparación del tejido provoca un aumento de la proteína TREM2, asociada a macrófagos con capacidad inmunosupresora.
«El mecanismo de reparación tisular que se activa tras la cirugía provoca la sobreexpresión de la proteína TREM2, un marcador de macrófagos inmunosupresores, que se expresa con gran intensidad en el microambiente tumoral. Esta proteína refleja su nivel de actividad y su capacidad para atenuar la respuesta inmunitaria antitumoral», explica Martin Pédard, investigador principal y asistente docente del equipo de Denis Migliorini.
«Así, la TREM2, que ya se sobreexpresa en el tumor antes de la cirugía, aumenta aún más en respuesta a la herida quirúrgica y desencadena una respuesta masiva de macrófagos que neutraliza las células inmunitarias que combaten el cáncer».
Ante este hallazgo, el equipo probó si administrar las CAR-T antes de la operación podía evitar este entorno postoperatorio desfavorable. Además, desarrolló células CAR-T dirigidas contra TREM2 y las administró directamente en la cavidad quirúrgica.
Estas células se combinaron con otras CAR-T dirigidas contra las células tumorales mediante el marcador GD2, con el objetivo de neutralizar también los macrófagos inmunosupresores.
Mejor control del glioblastoma
Las células CAR-T dirigidas a GD2, administradas antes de la cirugía, mantuvieron su capacidad para atacar el tumor y consiguieron un control de la enfermedad significativamente mejor que cuando se administraron después de la intervención.
La combinación con las CAR-T dirigidas contra TREM2, administradas en la cavidad de resección, prolongó todavía más la supervivencia de los animales.
Las células CAR-T modifican el tumor hacia un entorno más favorable para la respuesta inmunitaria
«Las células CAR-T modifican el tumor hacia un entorno más favorable para la respuesta inmunitaria, con más moléculas que promueven la inflamación y la muerte de las células tumorales», describe Denis Migliorini.
Los investigadores también reprodujeron estos resultados en tejido humano. Para ello, utilizaron muestras de tumores obtenidas directamente en el quirófano y cultivadas mediante una plataforma desarrollada junto con las divisiones de neurocirugía y neuropatología del HUG.
Lo siguiente: probarlo en pacientes
Los resultados podrían cambiar el planteamiento de futuros ensayos clínicos con CAR-T en glioblastoma. El equipo de Ginebra prevé iniciar el próximo año un ensayo de fase 1 en pacientes recién diagnosticados.
«Este ensayo tiene como objetivo principal demostrar la seguridad de las células CAR-T después de la cirugía y la radioquimioterapia», especifica Denis Migliorini.
«Con base en nuestros datos, podremos modificar el protocolo para incluir un ensayo en el que los tratamientos con células CAR-T se administren antes de la cirugía».