Por qué muchos pacientes con cáncer de pulmón que nunca han fumado tienen peores resultados

el cáncer de pulmón es el más frecuente con 2,5 millones de casos nuevos en todo el mundo. En España, según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), este tumor será el tercero más diagnosticado en 2024. Solo le superarán las neoplasias malignas de colon y recto (44.294), mama (36.395), próstata (30.316) y vejiga urinaria (22.097).

Aunque la principal causa de cáncer de pulmón es el consumo de tabaco existe un amplio porcentaje de no fumadores que lo padecen. De hecho, el cáncer de pulmón del 'no fumador' es la quinta causa más común de muerte por cáncer en el mundo. Investigadores de la UCL, el Instituto Francis Crick y AstraZeneca han estudiado y descubierto la razón por la que el tratamiento dirigido para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no funciona en algunos pacientes, especialmente en aquellos que nunca han fumado.

El estudio, publicado en Nature Communications, muestra que las células de cáncer de pulmón con dos mutaciones genéticas particulares tienen más probabilidades de duplicar su genoma, lo que les ayuda a resistir el tratamiento y desarrollar resistencia al mismo.

Mutación genética

La mutación genética más común encontrada en el NSCLC está en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que permite que las células cancerosas crezcan más rápido. Las tasas de supervivencia varían dependiendo de qué tan avanzado esté el cáncer, y solo alrededor de un tercio de los pacientes con NSCLC en estadio IV y una mutación de EGFR sobreviven hasta tres años.

Los tratamientos para el cáncer de pulmón que se dirigen a esta mutación, conocidos como inhibidores de EGFR, están disponibles desde hace más de 15 años. Sin embargo, mientras que algunos pacientes ven que sus tumores cancerosos se reducen con los inhibidores de EGFR, otros pacientes, particularmente aquellos con una mutación adicional en el gen p53 (que desempeña un papel en la supresión tumoral), no responden y experimentan tasas de supervivencia mucho peores. Pero hasta ahora los científicos y médicos no habían podido explicar por qué es así.

Nuevas investigaciones

Para encontrar la respuesta, los investigadores volvieron a analizar los datos de los ensayos del inhibidor de EGFR más nuevo, Osimertinib, desarrollado por AstraZeneca. Examinaron las exploraciones iniciales y las primeras exploraciones de seguimiento realizadas unos meses después del tratamiento en pacientes con EGFR solo o con mutaciones de EGFR y p53.

El equipo comparó todos los tumores en las exploraciones, muchos más de los que se midieron en el ensayo original. Descubrieron que en los pacientes con sólo las mutaciones de EGFR, todos los tumores se hicieron más pequeños en respuesta al tratamiento. Pero en los pacientes con ambas mutaciones, mientras algunos tumores se habían reducido, otros habían crecido, lo que proporciona evidencia de una rápida resistencia a los medicamentos. Este patrón de respuesta, cuando algunas, pero no todas, áreas de un cáncer se reducen en respuesta a un tratamiento farmacológico en un paciente individual, se conoce como «respuesta mixta» y es un desafío para los oncólogos que atienden a pacientes con cáncer.

Para investigar por qué algunos tumores en estos pacientes podrían ser más propensos a la resistencia a los medicamentos, el equipo estudió un modelo de ratón con la mutación EGFR y p53. Descubrieron que dentro de los tumores resistentes de estos ratones, muchas más células cancerosas habían duplicado su genoma, dándoles copias adicionales de todos sus cromosomas.

Luego, los investigadores trataron células de cáncer de pulmón en el laboratorio, algunas con una sola mutación de EGFR y otras con ambas mutaciones, con un inhibidor de EGFR. Descubrieron que dentro de las cinco semanas posteriores a la exposición al fármaco, un porcentaje significativamente mayor de células con la doble mutación y el doble genoma se habían multiplicado en nuevas células resistentes al fármaco.

Tener una mutación de p53 se asocia con una peor supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no relacionado con el tabaquismo

El profesor Charles Swanton, del Instituto del Cáncer de la UCL y del Instituto Francis Crick, dijo: «Hemos demostrado por qué tener una mutación de p53 se asocia con una peor supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no relacionado con el tabaquismo, que es la combinación de mutaciones de EGFR y p53. permitiendo la duplicación del genoma. Esto aumenta el riesgo de que se desarrollen células resistentes a los medicamentos debido a la inestabilidad cromosómica».

El Dr. Crispin Hiley, del Instituto del Cáncer de la UCL y oncólogo clínico consultor de la UCLH, explicó en un comunicado: «Una vez que podamos identificar a los pacientes con mutaciones de EGFR y p53 cuyos tumores muestren una duplicación del genoma completo, podremos tratar a estos pacientes de una manera más selectiva. Esto podría significar un seguimiento más intensivo, radioterapia o ablación temprana para atacar tumores resistentes, o el uso temprano de combinaciones de inhibidores de EGFR, como Osimertinib, con otros medicamentos, incluida la quimioterapia».