Un estudio revela por qué el cáncer de mama se vuelve más mortal con la edad

Un equipo de investigadores del Centro Oncológico Integral Lombardi de Georgetown ha identificado un mecanismo que podría explicar por qué las personas mayores presentan peores resultados frente al cáncer de mama, especialmente en los casos metastásicos. El hallazgo sitúa en el centro de la investigación a la proteína RAGE, un receptor celular asociado a procesos inflamatorios que parece desempeñar un papel clave en la propagación tumoral relacionada con el envejecimiento.

El estudio, publicado en la revista Nature Communications Biology, revela que el envejecimiento no solo incrementa el riesgo de desarrollar cáncer, sino que también modifica el entorno biológico de forma que favorece la metástasis.

«Nuestro estudio aborda una importante laguna al demostrar que el envejecimiento aumenta drásticamente la metástasis del cáncer de mama y que este efecto depende de RAGE, un receptor en la superficie de las células que alimenta la inflamación», explica Barry Hudson, profesor asociado de Georgetown Lombardi y autor principal del trabajo.

Según Hudson, gran parte de la investigación preclínica sobre cáncer se ha realizado tradicionalmente en ratones jóvenes, lo que ha limitado la comprensión de cómo el envejecimiento altera factores como la inmunidad o la inflamación crónica y cómo estos influyen en la progresión tumoral.

El envejecimiento no solo incrementa el riesgo de cáncer, sino que modifica el entorno biológico para favorece la metástasis

Según explican en un comunicado los científicos, la pandemia de COVID-19 acabó favoreciendo una oportunidad única para el estudio. La reducción de la actividad en laboratorio provocó que algunas colonias de ratones envejecieran más de lo previsto, permitiendo a los científicos comparar directamente tumores en animales jóvenes y envejecidos.

Utilizando tres modelos distintos de ratón con cáncer de mama triple negativo —una de las formas más agresivas de la enfermedad—, los investigadores comprobaron que los animales de mayor edad desarrollaban un número significativamente mayor de metástasis pulmonares, pese a que el crecimiento del tumor primario era similar en ambos grupos.

El estudio mostró además que eliminar genéticamente el gen AGER, responsable de codificar el receptor RAGE, prácticamente anulaba ese aumento de metástasis asociado al envejecimiento.

Los investigadores observaron también que el envejecimiento elevaba los niveles de proteínas inflamatorias como S100 y HMGB1, capaces de activar RAGE tanto en los tumores primarios como en las metástasis. Este entorno inflamatorio facilitaba la invasión y expansión de las células cancerosas.

«Estos hallazgos demuestran que el envejecimiento no solo aumenta el riesgo de cáncer, sino que también modifica activamente el cuerpo de maneras que favorecen la propagación de los tumores», afirma Hudson. «RAGE parece ser un mediador clave de estas vías perjudiciales relacionadas con la edad».

El equipo analizó además datos de más de 1.000 pacientes con cáncer de mama y encontró que una elevada expresión del gen AGER y de firmas genéticas inflamatorias relacionadas se asociaba con peores resultados clínicos, reforzando la relevancia de estos hallazgos en humanos.

Nuevas estrategias terapéuticas

La investigación abre también la puerta a nuevas estrategias terapéuticas. Los científicos evaluaron el compuesto TTP488 (azeliragon), un inhibidor de RAGE que ya se estudia en otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento. En modelos preclínicos, el fármaco logró reducir la capacidad invasiva de las células tumorales estimuladas por suero sanguíneo procedente de ratones envejecidos.

Actualmente, en Georgetown Lombardi se desarrolla un ensayo clínico para evaluar este tratamiento en pacientes con cáncer de mama sometidas a quimioterapia, con especial atención a su seguridad y a posibles efectos cognitivos.

«Este estudio subraya la importancia del entorno del huésped en el cáncer», concluye Hudson. «Si bien a menudo se considera que el cáncer se origina principalmente por mutaciones intrínsecas a las células tumorales, factores sistémicos como el envejecimiento y la inflamación desempeñan un papel fundamental en la configuración del comportamiento del cáncer».