Un medicamento contra la hipertensión en embarazadas podría ser clave para inhibir un cáncer cerebral agresivo

Durante décadas, la hidralazina ha sido un recurso esencial en medicina, especialmente como tratamiento de primera elección frente a la hipertensión arterial severa en embarazadas. Pese a su uso extendido y eficacia clínica, su funcionamiento a nivel molecular seguía siendo un enigma, lo que limitaba la comprensión plena de su seguridad y efectos terapéuticos.

«La hidralazina es uno de los primeros vasodilatadores jamás desarrollados y sigue siendo un tratamiento de primera línea para la preeclampsia, un trastorno hipertensivo que causa entre el 5 % y el 15 % de las muertes maternas en todo el mundo», señala Kyosuke Shishikura, médico-científico vinculado a la Universidad de Pensilvania. Este fármaco se desarrolló en una época previa al diseño racional de medicamentos, cuando los tratamientos se evaluaban según los resultados clínicos antes de comprender su acción biológica.

Ahora, Shishikura, junto a su mentora Megan Matthews y un equipo de investigadores, ha conseguido desentrañar ese misterio. En un estudio divulgado por Science Advances, se ha identificado el mecanismo de acción de la hidralazina, estableciendo además un inesperado vínculo entre enfermedades hipertensivas y el cáncer cerebral. Este hallazgo abre nuevas vías terapéuticas, tanto en salud materna como en oncología.

«La preeclampsia ha afectado a generaciones de mujeres en mi familia y continúa afectando de forma desproporcionada a las madres afroamericanas en Estados Unidos. Comprender cómo funciona la hidralazina a nivel molecular ofrece una vía hacia tratamientos más seguros y selectivos para la hipertensión relacionada con el embarazo, lo que podría mejorar los resultados de las pacientes con mayor riesgo», subraya Matthews.

El equipo descubrió que la hidralazina actúa bloqueando una enzima sensible al oxígeno, la 2-aminoetanotiol dioxigenasa (ADO), la cual regula la contracción de los vasos sanguíneos. «ADO es como una alarma que suena en cuanto el oxígeno empieza a disminuir», explica Matthews. Frente a otros mecanismos más lentos, esta enzima activa una respuesta bioquímica inmediata. Al unirse a ADO, la hidralazina impide su actividad, lo que estabiliza las proteínas reguladoras de la señalización de la proteína G (RGS) que normalmente serían degradadas.

La presencia sostenida de proteínas RGS señala a los vasos sanguíneos que deben cesar su contracción, reduciendo así los niveles intracelulares de calcio, el cual funciona como «regulador maestro de la tensión vascular», en palabras de Shishikura. Esta disminución provoca la relajación del músculo liso en las paredes vasculares, causando la vasodilatación y, por tanto, una reducción en la presión arterial.

Paralelamente, el descubrimiento ha tenido implicaciones en el ámbito del glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral altamente agresivo. Según explica Shishikura, en contextos oncológicos se había observado una posible relación entre ADO y la progresión tumoral, especialmente en zonas de baja oxigenación. Hasta ahora, no existía un inhibidor eficaz para probar esta hipótesis.

Para explorar esta posibilidad, el equipo colaboró con bioquímicos de la Universidad de Texas, que usaron cristalografía de rayos X para observar cómo la hidralazina se une al centro metálico de ADO. Asimismo, investigadores de la Universidad de Florida comprobaron los efectos del fármaco en células tumorales. Los resultados mostraron que la inhibición de ADO provocaba senescencia celular en los tumores, es decir, un estado de latencia sin replicación, lo que permite frenar su avance sin generar inflamación o resistencia.

Este estudio demuestra que fármacos antiguos pueden tener aplicaciones completamente nuevas. Los investigadores trabajan ahora en el desarrollo de nuevos inhibidores de ADO, con mayor especificidad y capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica para actuar directamente sobre el tejido tumoral. Matthews señala que uno de sus objetivos es aprovechar el conocimiento molecular de tratamientos ya existentes para desarrollar opciones más seguras y eficaces.