Descubren cómo modificar recuerdos en ratones mediante edición genética

Las experiencias que vivimos a lo largo de nuestra vida dejan una impronta física en nuestro cerebro. Estas huellas se almacenan en pequeños grupos de neuronas denominados «engramas», que se activan cada vez que evocamos un recuerdo. Este fenómeno resulta especialmente relevante en los estudios sobre la memoria y sus alteraciones, ya sean derivadas del envejecimiento o de traumas psicológicos.

En paralelo, se sabe que el proceso de aprendizaje implica transformaciones epigenéticas: cambios bioquímicos que actúan como señales sobre el ADN y que determinan qué genes se activan o se silencian sin alterar la secuencia genética original. Estas modificaciones funcionan como etiquetas que influyen en el comportamiento de la célula.

Sin embargo, hasta ahora no se había comprobado si la modificación epigenética de un solo gen era capaz de influir de manera directa sobre la memoria.

Un equipo de investigación liderado por el profesor Johannes Gräff, al frente del Laboratorio de Neuroepigenética de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL), ha combinado técnicas de edición genética mediante CRISPR con un método para identificar las neuronas del engrama en ratones. El objetivo del experimento era determinar si la manipulación del «interruptor epigenético» de un gen específico podía modificar directamente el recuerdo.

El estudio se centró en el gen Arc, fundamental en la plasticidad sináptica, es decir, en la capacidad de las neuronas para ajustar sus conexiones con otras neuronas. Al intervenir en la región reguladora de este gen, los investigadores exploraron si era posible alterar su actividad epigenética y, con ello, modificar los recuerdos almacenados.

Para lograrlo, los científicos desarrollaron versiones especializadas del sistema CRISPR capaces de disminuir o aumentar la actividad de Arc en las neuronas implicadas en la memoria. Algunas de estas herramientas, como KRAB-MeCP2, fueron diseñadas para suprimir la expresión del gen mediante marcas químicas que reprimen su acceso, mientras que otras favorecieron su activación. De este modo, el gen se comportó como un «interruptor epigenético» que podía encenderse o apagarse según la intervención aplicada.

Las herramientas genéticas fueron introducidas en el hipocampo de los ratones a través de virus inofensivos. Posteriormente, se entrenó a los animales para que asociasen un lugar determinado con una leve descarga eléctrica. Al manipular el estado epigenético del gen Arc, los científicos evaluaron si los ratones eran capaces de recordar o no esa experiencia aversiva. Para reforzar el diseño experimental, se incorporó un mecanismo de seguridad que permitía revertir las modificaciones y comprobar si los cambios en la memoria eran también reversibles.

Los resultados fueron concluyentes: cuando se inhibía epigenéticamente la actividad del gen Arc en las células del engrama, los ratones mostraban dificultades para aprender; en cambio, al activar este gen, su capacidad para recordar mejoraba. Lo más relevante es que dichos efectos podían revertirse en el mismo animal, lo que demuestra que esta intervención funciona como un interruptor capaz de modular la expresión de los recuerdos. Incluso memorias con varios días de antigüedad, que suelen ser más resistentes a la modificación, pudieron alterarse gracias a este procedimiento. A nivel molecular, estos cambios se correspondieron con alteraciones en la estructura del ADN y en la actividad del gen implicado.

El hallazgo supone la primera demostración directa de que la modificación epigenética de las neuronas del engrama no solo es necesaria, sino también suficiente para regular la expresión de un recuerdo. Este avance abre la puerta a nuevas estrategias para investigar cómo se consolidan, se transforman o se debilitan las memorias, con posibles aplicaciones en el ámbito humano.

A largo plazo, técnicas similares podrían emplearse para desentrañar los mecanismos que fallan en patologías como el trastorno de estrés postraumático, la adicción a las drogas o las enfermedades neurodegenerativas que afectan a la memoria. Una vía de investigación que podría arrojar luz sobre cómo recuperar recuerdos dañados o mitigar aquellos que resultan dolorosos.