La clave del envejecimiento sí podría estar en tus genes

Un extenso análisis genético realizado sobre más de 900.000 individuos ha revelado que ciertos segmentos del ADN, formados por secuencias repetitivas cortas, tienden a alargarse y volverse más inestables con el paso del tiempo. Este fenómeno, según la investigación llevada a cabo por expertos de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), el Instituto Broad y la Facultad de Medicina de Harvard, puede verse acelerado o ralentizado por variantes genéticas comunes que alteran la velocidad de expansión hasta en un factor de cuatro. Algunas de estas repeticiones alargadas se han asociado a enfermedades graves como la insuficiencia renal o afecciones hepáticas.

La importancia del hallazgo radica en que más de 60 patologías hereditarias están relacionadas con repeticiones de ADN que se expanden de forma progresiva. Entre ellas se encuentran dolencias tan graves como la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica o ciertas variantes de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Aunque la mayoría de las personas portan estas repeticiones, hasta ahora no se había estudiado en profundidad su comportamiento a gran escala ni los factores genéticos que influyen en su evolución. Los investigadores explican en un comunicado que el trabajo demuestra que dicha inestabilidad es mucho más común de lo que se pensaba y permite identificar decenas de genes que intervienen en el proceso.

Se abre una vía prometedora para el desarrollo de tratamientos capaces de ralentizar el deterioro asociado a estas enfermedades

La investigación se basó en datos genómicos de 490.416 participantes del Biobanco del Reino Unido y otros 414.830 del programa estadounidense All of Us. Los científicos desarrollaron herramientas computacionales específicas para identificar y cuantificar la longitud de las secuencias repetidas y su grado de inestabilidad, a partir de datos de secuenciación del genoma completo. Examinaron más de 350.000 ubicaciones genómicas donde estas repeticiones polimórficas pueden variar entre individuos, analizando su evolución con la edad y relacionándolas con variantes genéticas concretas. Además, estudiaron su posible implicación en una amplia gama de enfermedades.

Resultados más destacados

Entre los resultados más destacados figura la identificación de 29 regiones genéticas cuyas variantes heredadas modifican la velocidad de expansión de estas secuencias repetitivas. Las diferencias entre las personas con puntuaciones genéticas más altas y más bajas pueden ser de hasta cuatro veces. Curiosamente, algunos genes implicados en la reparación del ADN ejercen efectos opuestos: las variantes que estabilizan ciertos tramos de repeticiones pueden desestabilizar otros.

En paralelo, se descubrió que la expansión de las repeticiones en el gen GLS, presente en aproximadamente un 0,03 % de la población, se relaciona con un riesgo catorce veces mayor de desarrollar enfermedad renal grave, y triplica la probabilidad de padecer enfermedades hepáticas, lo que podría constituir un nuevo tipo de trastorno por expansión de repeticiones genéticas.

A futuro, los investigadores consideran que medir estas repeticiones en sangre podría convertirse en una herramienta útil para monitorizar tratamientos dirigidos a frenar su expansión en enfermedades como la de Huntington. Las herramientas informáticas desarrolladas ya están disponibles para su aplicación en otros grandes biobancos, lo que podría facilitar el descubrimiento de nuevas repeticiones inestables con impacto clínico. Comprender por qué ciertos genes modificadores tienen efectos contradictorios según la repetición estudiada exigirá investigaciones más detalladas sobre los mecanismos celulares y el contexto genético. El vínculo entre las repeticiones del gen GLS y enfermedades renales y hepáticas sugiere que aún podrían esconderse otros trastornos similares en las bases de datos genéticas, a la espera de ser identificados.

«Descubrimos que la mayoría de los genomas humanos contienen elementos repetitivos que se expanden con la edad», afirmó la doctora Margaux L. A. Hujoel, autora principal del estudio y profesora adjunta de los Departamentos de Genética Humana y Medicina Computacional de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA. «El fuerte control genético de esta expansión, con repeticiones que se expanden cuatro veces más rápido en algunos individuos que en otros, apunta a oportunidades de intervención terapéutica. Estos modificadores genéticos naturales nos muestran qué vías moleculares podrían utilizarse para frenar la expansión de repeticiones en enfermedades».