Miguel López, biólogo molecular: «Hemos conseguido que animales que comen mucho pierdan peso, y al revés»

La obesidad está aumentando en España. Actualmente, se encuentra en aproximadamente uno de cada cinco adultos y uno de cada 10 niños de nuestro país, según datos de la Sociedad Española de Obesidad. Para entenderla y buscar una solución, lo primero que hay que hacer es estudiarla.

Esto es lo que ha hecho Miguel López, biólogo molecular, catedrático de Fisiología de la Universidad de Santiago de Compostela, director del Grupo de NeurObesidad del CiMUS y director científico de la empresa Gazella Biotech. Gracias a su trabajo constante y al estudio del hipotálamo, ha visto junto a sus colegas que modulando la actividad de la proteína AMPK en modelos animales, se puede controlar el peso corporal.

–Hablamos de obesidad, pero ¿qué es exactamente?

–La obesidad, básicamente, es una alteración metabólica que implica un desajuste en los mecanismos que regulan el flujo de calorías en el cuerpo. En esencia, hay un estado crónico de acumulación de calorías en forma de grasa.

Las moléculas orgánicas pueden almacenar energía de distintas formas. La glucosa, por ejemplo, es una de ellas, pero la grasa es mucho más eficiente. Cuando existe un exceso calórico mantenido, el cuerpo decide almacenar esa energía en forma de grasa. El problema es que la acumulación excesiva de grasa es patológica porque altera la fisiología del organismo.

–Es una enfermedad cada vez más común. La obesidad ya ha superado a la desnutrición y no existe ningún tratamiento efectivo para curarla.

–La principal razón por la que es tan complicado curarla es que la obesidad tiene diferentes mecanismos fisiopatológicos detrás. Es como el cáncer, usamos una sola palabra, pero hay muchos tipos, con causas genéticas y moleculares muy distintas. Un cáncer de páncreas no es lo mismo que una leucemia. Con la obesidad ocurre algo similar: el resultado final es el exceso de grasa, pero las causas son múltiples, con muchas moléculas y vías de señalización implicadas, lo que hace muy difícil tratarla.

Además, evolutivamente hablando, nuestro cuerpo está diseñado para sobrevivir en ambientes hostiles, donde la comida era muy escasa. Hemos evolucionado para almacenar energía de forma muy eficiente. En un entorno actual, donde las calorías son fáciles de conseguir y además somos más sedentarios –no cazamos, no pescamos, no caminamos grandes distancias– el sistema hace lo que sabe hacer: almacenar ese exceso en forma de grasa. En definitiva, actualmente vivimos en un ambiente obesogénico, cuando evolutivamente hemos sido diseñados para todo lo contrario.

Y, por supuesto, existe también un componente genético. Según los estudios, entre un 40 % y un 70 % de la obesidad puede explicarse por la genética. Hay personas que han heredado genes que hacen que su metabolismo sea muy eficiente almacenando calorías, y en un entorno como el actual, obesogénico, eso se convierte en un problema.

–Antes comentaba el tema de los medicamentos para la diabetes tipo 2, los análogos de GLP-1, que reducen el apetito y ayudan a perder peso. ¿Tienen efectos secundarios importantes que todavía no conozcamos?

–Sí, tienen efectos secundarios, sobre todo a nivel gastrointestinal. Todavía se están estudiando, porque al incrementarse el número de pacientes tratados es posible que aparezcan nuevos efectos secundarios. Esta situación es normal: cualquier medicamento que se prescribe a gran escala acaba mostrando efectos secundarios en una parte de la población, debido a la variabilidad individual.

Curar la obesidad por completo es difícil porque no todos los pacientes responden igual

Lo que está claro es que estos fármacos han supuesto un antes y un después en el tratamiento de la obesidad. Y no solo por los resultados en peso, sino porque su desarrollo abre una vía terapéutica revolucionaria: la de diseñar agonistas que actúan sobre distintas vías de señalización. Eso puede aplicarse en el futuro a muchas otras patologías, no solo a la obesidad.

–Y ahora que hemos hablado de estudios, ¿en qué está trabajando actualmente?

Llevamos mucho tiempo estudiando cómo el hipotálamo regula el balance energético. Nos centramos en una proteína llamada AMPK y hemos visto que, modulando su actividad en modelos animales, conseguimos controlar el peso corporal. Es decir, podemos conseguir que animales que comen mucho pierdan peso, y al revés.

La idea sería, en el futuro, encontrar una forma de manipular esta proteína en humanos mediante una vía de administración compatible, como una inyección. Usando nanotecnología, en concreto un tipo especial de vesículas llamadas exosomas, hemos logrado modular la actividad de la enzima en neuronas del hipotálamo con administraciones periféricas y obtener efectos sobre la disminución del peso comparables a los de los agonistas GLP-1.

De momento seguimos en fase preclínica, pero ya tenemos cuatro patentes y hemos creado dos empresas para desarrollar esta tecnología. Además, esta plataforma, que nos permite acceder al cerebro burlando la barrera hematoencefálica, abre la puerta a tratar otras enfermedades, como el ictus isquémico. Tenemos una patente al respecto, también.

–Y teniendo en cuenta estos estudios y los de otros investigadores, ¿cree que en el futuro será posible curar la obesidad?

–El problema de la obesidad no es solo el exceso de peso ni un estigma estético, sino las comorbilidades que acarrea: enfermedades metabólicas, diabetes, enfermedades cardiovasculares, ciertos cánceres, inflamación sistémica, problemas articulares…

Curarla por completo es difícil porque no todos los pacientes responden igual. Hay personas con mutaciones en receptores clave, como el de la leptina (entre otros), y ahí el tratamiento es más complicado. Un ejemplo: una persona diabética sin insulina puede mejorar si le damos insulina; pero si el problema está en el receptor de insulina, aunque se la administremos, no funcionará. Lo mismo pasa con la obesidad de origen genético debida a la ausencia de receptor de leptina: por mucha leptina que administremos a esos pacientes, no va a funcionar, al no existir un receptor funcional.

Curiosamente, nuestro método basado en exosomas funciona en modelos con mutaciones en receptores de leptina, que causan obesidad mórbida. Pero en general está claro que no todo el mundo responde igual a los agonistas de GLP-1, y en el futuro habrá distintos fármacos adaptados a cada caso. Nosotros esperamos que lo que estamos desarrollando sea en el CiMUS y en Gazella Biotech sea parte de esa solución.

–¿Quiere añadir algo más?

–Sí. Creo que es importante subrayar que la obesidad en sí no es 'mala', lo que la hace peligrosa son las comorbilidades asociadas. Hay personas con obesidad que, aparentemente, no presentan comorbilidades, aunque son una minoría y posiblemente una cuestión de tiempo que las acaben desarrollando. El verdadero reto es prevenir y tratar esas complicaciones metabólicas y cardiovasculares.