El investigador Darren Fearon en las instalaciones XChem en el sincrotrón Diamond Light Source
La innovadora estrategia automatizada que acelera el hallazgo de medicamentos
Se ha aplicado ya una proteína implicada en la regulación de procesos esenciales del sistema nervioso central y asociada a diferentes trastornos neurológicos
Una nueva estrategia desarrollada por una colaboración internacional con participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), permite acelerar y reducir costes en una de las etapas más complejas del descubrimiento de fármacos.
El nuevo enfoque integra en un único proceso la cristalografía de rayos X de alto rendimiento disponible en los grandes sincrotrones, herramientas computacionales para seleccionar y conectar fragmentos, sistemas robóticos para generar nuevos compuestos y técnicas biofísicas y estructurales para evaluar directamente su capacidad de unirse a la proteína diana. De este modo, la información obtenida en cada etapa puede utilizarse inmediatamente para orientar la siguiente ronda de diseño y experimentación.
María José Sánchez-Barrena, investigadora del Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF) del CSIC., indica que los resultados de esta investigación permiten abordar «uno de los principales obstáculos» del descubrimiento de fármacos basado en fragmentos: aprovechar eficientemente toda la información estructural contenida en los complejos entre las proteínas y los pequeños fragmentos, para guiar «la creación del diseño basado en la estructura».
Además prosigue Sánchez-Barrena, la cristalografía de rayos X puede revelar «con gran precisión» dónde se une un pequeño fragmento a una proteína, pero convertir esa información en «moléculas más complejas y con actividad biológica». Esto requiere numerosos ciclos de diseño, síntesis y evaluación. La nueva estrategia conecta estos procesos, reduce el trabajo intensivo de diseño y síntesis, automatizando «una parte importante de ellos, y genera moléculas de gran diversidad química con las que es posible llevar a cabo estudios de relación estructura-actividad», explica.
Proteína asociada a trastornos neurológicos
Esta estrategia se ha aplicado ya una proteína implicada en la regulación de procesos esenciales del sistema nervioso central y asociada a diferentes trastornos neurológicos. Se trata del Sensor Neuronal de Calcio 1 (NCS-1), que presenta una superficie de interacción particularmente compleja, capaz de reconocer diferentes proteínas diana implicadas en diversos procesos neuronales y patologías.
Esto la convierte una diana farmacológica especialmente exigente para el descubrimiento de moléculas capaces de modular interacciones proteína-proteína de manera selectiva. Gracias a esta estrategia implementada, se han encontrado moléculas candidatas a modular la interacción con receptores neuronales implicados en neurodegeneración. En particular, se ha encontrado un candidato para el restablecimiento de la actividad neuronal en la enfermedad del Alzheimer.
Moléculas con características tipo fármaco
El nuevo enfoque integra en un único proceso tecnologías que habitualmente se aplican de forma independiente y ha sido desarrollado en las instalaciones XChem del Sincrotrón Diamond Light Source (en Reino Unido) por un equipo multidisciplinar liderado por el investigador de la Universidad de Oxford Frank von Delft. Allí ha realizado una estancia predoctoral Daniel Muñoz Reyes, primer autor del trabajo, gracias al programa iMOVE del CSIC.
En un único ciclo experimental, y en tan sólo 3 meses, se diseñaron y sintetizaron más de 250 compuestos químicamente diversos a partir de un amplio conjunto de fragmentos identificados mediante cristalografía. Los compuestos se generaron mediante síntesis robótica de bajo coste y se evaluaron de forma rápida, incluso directamente a partir de las mezclas de reacción, reduciendo la necesidad de purificar individualmente cada molécula antes de determinar si podía unirse a la proteína.
Este proceso permitió explorar de manera rápida y eficiente regiones del espacio químico que difícilmente podrían abordarse mediante los procedimientos convencionales, permitiendo no solo confirmar qué moléculas se unían a la proteína, sino también determinar cómo era el modo de unión y qué regiones concretas de la proteína podían aprovecharse para modificar su función.
Desarrollo más rápido y barato
Los resultados muestran que la combinación de cristalografía de alto rendimiento, herramientas computacionales, química automatizada y análisis biofísico puede convertir la información estructural en un motor directo para el descubrimiento de nuevas moléculas. En lugar de avanzar mediante ciclos largos y separados de diseño, síntesis y caracterización, el nuevo enfoque permite que estos procesos estén conectados y que los datos experimentales guíen continuamente el siguiente paso.
Además, esta estrategia puede adaptarse a diferentes proteínas y proyectos de descubrimiento de fármacos. Su carácter modular y escalable permite ajustar el flujo de trabajo a distintas dianas y ampliar la exploración de moléculas más allá de las colecciones químicas disponibles comercialmente, acelerando el camino desde una primera interacción molecular hasta nuevas series de compuestos preparadas para su optimización como potenciales candidatos a fármaco.
