Logran curar el Alzheimer en ratones equilibrando una molécula clave

El Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa que mayor grado de dependencia genera en España y que destruye poco a poco tanto las células del cerebro como los nervios, interrumpiendo los transmisores que transportan los mensajes en el cerebro. Se caracteriza por la acumulación de dos proteínas anómalas en el cerebro: el amiloide, que forma placas, y la proteína tau, responsable de los ovillos neurofibrilares.

Durante más de un siglo se ha considerado irreversible y la investigación se centraba en la prevención o el retraso de la enfermedad, en lugar de en la recuperación. A pesar de miles de millones de dólares invertidos en décadas de investigación, nunca se ha realizado un ensayo clínico de un fármaco para el Alzheimer con el objetivo de revertir la enfermedad y recuperar la función.

Ahora, un equipo de investigación de los Hospitales Universitarios, la Universidad Case Western Reserve y el Centro Médico de Asuntos de Veteranos Louis Stokes de Cleveland ha desafiado este dogma arraigado en el campo. En el estudio, publicado en Cell Reports Medicine, los científicos dirigidos por la Dra. Kalyani Chaubey, del Laboratorio Pieper analizaron en ratones si cerebros ya gravemente afectados por la enfermedad de Alzheimer avanzada podían recuperarse.

Si bien la EA es una afección exclusivamente humana, se puede estudiar en el laboratorio con ratones modificados genéticamente para expresar mutaciones genéticas que causan EA en personas. Los investigadores utilizaron dos de estos modelos. Una línea de ratones portaba múltiples mutaciones humanas en el procesamiento de amiloide, y la otra línea de ratones portaba una mutación humana en la proteína tau. La patología amiloide y tau son dos de los principales eventos tempranos en la EA, y ambas líneas de ratones desarrollan una patología cerebral similar a la EA, incluyendo deterioro de la barrera hematoencefálica, degeneración axonal, neuroinflamación, alteración de la neurogénesis hipocampal, reducción de la transmisión sináptica y acumulación generalizada de daño oxidativo. Estos ratones también desarrollan deterioro cognitivo grave similar al observado en personas con EA.

Los investigadores, explican en un comunicado, que los niveles de una molécula de energía celular central, el NAD +, disminuyen de forma natural en todo el cuerpo, incluido el cerebro, a medida que las personas envejecen. Sin un equilibrio adecuado de NAD + , las células acaban por perder la capacidad de ejecutar procesos críticos necesarios para su correcto funcionamiento y supervivencia. En este estudio, el equipo demostró que la disminución de NAD + es aún más grave en el cerebro de personas con EA, y que esto también ocurre en modelos murinos de la enfermedad.

Mediante el estudio de diversos modelos preclínicos de ratones y cerebros humanos con Alzheimer, el equipo demostró que la incapacidad del cerebro para mantener niveles normales de NAD + , es un factor clave en la enfermedad, y que mantener un equilibrio adecuado de NAD + puede prevenir e incluso revertir la enfermedad.

Pérdida del equilibrio cerebral

Tras descubrir que los niveles de NAD + en el cerebro disminuyeron drásticamente tanto en la EA en humanos como en ratones, el equipo de investigación evaluó si prevenir la pérdida del equilibrio cerebral de NAD + antes del inicio de la enfermedad o restablecerlo tras una progresión significativa de la misma podía prevenir o revertir la EA, respectivamente.

Sorprendentemente, preservar el equilibrio de NAD + no solo protegió a los ratones del desarrollo de la enfermedad, sino que el tratamiento tardío en ratones con enfermedad avanzada también permitió que el cerebro corrigiera los principales eventos patológicos causados por las mutaciones genéticas. Además, ambas líneas de ratones recuperaron completamente la función cognitiva. Esto se acompañó de la normalización de los niveles sanguíneos de tau 217 fosforilada, un biomarcador clínico de la EA en personas recientemente aprobado, lo que confirmó la reversión de la enfermedad y destacó un posible biomarcador para futuros ensayos clínicos.

«Estábamos muy entusiasmados y alentados por nuestros resultados», afirmó el Dr. Andrew A. Pieper, autor principal del estudio y director del Centro de Medicamentos para la Salud Cerebral del Instituto de Descubrimiento Harrington de la UH. «Restaurar el equilibrio energético cerebral logró una recuperación patológica y funcional en ambas líneas de ratones con Alzheimer avanzado. Observar este efecto en dos modelos animales muy diferentes, cada uno impulsado por causas genéticas distintas, refuerza la idea de que restaurar el equilibrio de NAD+ en el cerebro podría ayudar a los pacientes a recuperarse del Alzheimer».

Los resultados impulsan un cambio de paradigma en la forma en que investigadores, médicos y pacientes pueden considerar el tratamiento de la EA en el futuro. «La conclusión clave es un mensaje de esperanza: los efectos de la enfermedad de Alzheimer podrían no ser inevitablemente permanentes», afirma el Dr. Pieper quien añade: «El cerebro dañado puede, en ciertas circunstancias, repararse y recuperar su función».

El Dr. Chaubey explicó además: «A través de nuestro estudio, demostramos una forma farmacológica de lograr esto en modelos animales, y también identificamos proteínas candidatas en el cerebro humano con EA que podrían estar relacionadas con la capacidad de revertir la EA».

Riesgo de cáncer

El Dr. Pieper enfatizó que se ha demostrado en modelos animales que los precursores de NAD + disponibles sin receta elevan el NAD + celular a niveles peligrosamente altos que promueven el cáncer. Sin embargo, el enfoque de este estudio utiliza un agente farmacológico (P7C3-A20) que permite a las células mantener su equilibrio adecuado de NAD + en condiciones de estrés abrumador, sin elevar el NAD + a niveles suprafisiológicos.

«Esto es importante al considerar la atención al paciente, y los médicos deben considerar la posibilidad de que las estrategias terapéuticas dirigidas a restablecer el equilibrio energético cerebral puedan ofrecer un camino hacia la recuperación de la enfermedad», dijo el Dr. Pieper.