Descubren cómo las neuronas se defienden de la ELA: el hallazgo que abre una nueva vía de investigación

Un equipo de científicos de la Universidad de Nagoya, en Japón, ha identificado un mecanismo que ayuda a las neuronas a defenderse de la acumulación de proteínas vinculadas a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El hallazgo, descrito a partir de experimentos con neuronas cultivadas en laboratorio, estudios en ratones y análisis de tejido humano, abre una nueva vía para investigar posibles tratamientos contra esta enfermedad neurodegenerativa.

La investigación, publicada en la revista EMBO Reports, se centra en la proteína TDP-43, cuya acumulación anormal en las neuronas es una de las alteraciones más habituales en la ELA. Los científicos han observado que estas células cuentan con un sistema capaz de eliminar parte de las proteínas defectuosas antes de que se agrupen y formen acumulaciones potencialmente dañinas.

TDP-43, una proteína clave en la ELA

La esclerosis lateral amiotrófica provoca la pérdida progresiva de las neuronas motoras, las células encargadas de transmitir las señales que permiten controlar los músculos. A medida que la enfermedad avanza, las personas afectadas pueden perder capacidades esenciales como caminar, hablar, tragar o respirar.

En la mayoría de los casos de ELA aparecen alteraciones relacionadas con la proteína TDP-43. En condiciones normales, esta proteína se localiza principalmente en el núcleo de las células, donde participa en procesos fundamentales para su funcionamiento. Sin embargo, en las personas con la enfermedad puede desplazarse al citoplasma, la zona que rodea el núcleo, y acumularse de manera anormal.

El equipo dirigido por Koji Yamanaka lleva años estudiando el comportamiento de esta proteína y su relación con la enfermedad. Sus investigaciones apuntan a que el problema no consiste únicamente en que la TDP-43 abandone el núcleo celular. También puede estar relacionado con su incapacidad para formar los complejos moleculares que necesita para desempeñar correctamente su función.

Cuando estas proteínas defectuosas llegan al citoplasma, las células deben deshacerse de ellas para evitar que se acumulen. La nueva investigación se ha centrado precisamente en descubrir cómo consiguen hacerlo las neuronas motoras.

Vía de protección inesperada

Hasta ahora, buena parte de los estudios sobre la eliminación de proteínas anormales se había centrado en la autofagia, un proceso mediante el cual las células aíslan determinados componentes y los degradan. Sin embargo, los experimentos del equipo japonés apuntaron a que este mecanismo no era el único responsable de eliminar la TDP-43 defectuosa.

«Se suele pensar que estas proteínas defectuosas se eliminan mediante la autofagia. Sin embargo, en mis experimentos, la inhibición de este proceso no impidió la eliminación de TDP-43», explica Shohei Sakai, primer autor del estudio y profesor asistente del proyecto.

A partir de esta observación, los investigadores identificaron otra pieza del proceso: el inmunoproteasoma, una maquinaria celular especializada en descomponer proteínas. Aunque se conoce principalmente por su participación en la respuesta inmunitaria frente a infecciones, los resultados del estudio indican que también podría desempeñar una función protectora en las neuronas motoras.

Los científicos reconstruyeron la secuencia de señales que activa este sistema. Según sus resultados, las moléculas de TDP-43 que no han formado los complejos adecuados interactúan con TBK1, una proteína implicada en diferentes respuestas celulares cuyo gen también se ha relacionado con algunas formas hereditarias de ELA.

Esta interacción desencadena una señal mediada por el interferón beta, una molécula que participa en la comunicación entre las células. La señal favorece la producción del inmunoproteasoma, que contribuye a degradar la TDP-43 anormal antes de que forme agregados.

Además, esta señal puede alcanzar a las células vecinas, lo que sugiere que el mecanismo de defensa no se limita a una única neurona.

«Descubrimos que las neuronas motoras también poseen este sistema y lo activan cuando necesitan lidiar con proteínas anormales», señala Yamanaka.

Muestras de personas con ELA

Para comprobar si este mecanismo también podía estar relacionado con la enfermedad en humanos, el equipo analizó muestras de médula espinal de personas fallecidas con ELA y las comparó con las de personas que no padecían la enfermedad.

En las neuronas motoras de los pacientes, los investigadores encontraron cantidades significativamente menores del receptor encargado de detectar la señal vinculada a esta vía de defensa. El resultado aporta una posible explicación de por qué este sistema protector podría funcionar de manera deficiente en las personas con ELA.

No obstante, los datos no permiten concluir que la reducción de ese receptor sea la causa de la enfermedad ni que recuperar su actividad pueda detener su avance. Por ahora, se trata de una asociación que ayuda a comprender mejor los procesos celulares implicados y que deberá confirmarse mediante nuevas investigaciones.

¿Posible tratamiento?

Una de las principales posibilidades que plantea el estudio es desarrollar compuestos capaces de activar el inmunoproteasoma en las neuronas motoras. La idea sería potenciar la capacidad natural de estas células para eliminar la TDP-43 anormal y reducir así su acumulación.

El interferón beta interviene en esta vía, pero utilizarlo directamente para tratar la ELA plantea dificultades. Esta molécula participa en numerosos procesos del organismo y puede provocar efectos adversos importantes, por lo que no se considera, por ahora, una opción práctica para activar este mecanismo con fines terapéuticos.

El siguiente es buscar alternativas que permitan estimular esta defensa celular de una forma más específica y segura

«En nuestro próximo proyecto, nuestro objetivo es identificar otros compuestos que puedan activar el inmunoproteasoma en las neuronas motoras», adelanta Yamanaka.

Sakai también insiste en la necesidad de estudiar con más detalle el alcance del descubrimiento y determinar si este mecanismo puede aprovecharse con fines terapéuticos.

Por el momento, no existe un tratamiento desarrollado a partir de estos resultados ni se ha demostrado que activar esta vía permita frenar la ELA en pacientes. El avance, sin embargo, aporta una nueva pieza al conocimiento de la enfermedad: las neuronas motoras disponen de un mecanismo de defensa que podría ayudarles a combatir la acumulación de proteínas anormales.

Comprender cómo funciona y por qué puede fallar en la ELA será fundamental para determinar si esta vía puede convertirse, en el futuro, en una nueva estrategia frente a una enfermedad que sigue planteando importantes desafíos médicos.