El mayor estudio del ADN del cáncer de pulmón desvela por qué muta en el tiempo y se extiende

El cáncer de pulmón es una enfermedad heterogénea, no hay dos tumores iguales, y entender esa variedad es clave para afinar en el pronóstico de los pacientes y en los tratamientos. Ahora, más de 300 científicos han logrado el análisis más exhaustivo sobre la evolución genómica de este cáncer.

En siete artículos publicados en las revistas Nature y Nature Medicine, los investigadores, agrupados en el proyecto británico TRACERx, publican los detalles de este mapa realizado gracias a la secuencia de 1.644 muestras de 421 pacientes, que confirma que la progresión del cáncer está mediada por la heterogeneidad intratumoral.

El programa, que comenzó en 2014, ha presentado este miércoles las conclusiones de la mitad de los pacientes reclutados, que ayudan a explicar por qué a veces los tratamientos dejan de funcionar o por qué el tumor provoca metástasis en algunos casos.

El objetivo final del proyecto es entender cómo se genera esa diversidad tumoral y cómo afecta esta a nivel clínico, además de cómo explotar ese conocimiento para la prevención o para generar terapias.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo y, aunque su conocimiento ha avanzado mucho en los últimos años, aún falta una comprensión completa de los mecanismos biológicos que subyacen a la enfermedad.

De forma general se agrupa en dos tipos: cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico y cáncer no microcítico, el más frecuente y objeto –en tres estadios distintos– de este análisis. A su vez, este último se divide en varios tipos en función de las células afectadas.

Así, de los 421 pacientes (188 mujeres) incluidos, con una media de edad de 69 años y un total de 432 tumores, 248 desarrollaron el subtipo adenocarcinoma, 138 carcinoma escamoso y 46 otros subtipos.

De todos ellos se obtuvieron varias muestras después de la cirugía, extrayendo diferente material genético (tanto ADN como ARN), además de imágenes por tomografía computarizada o microscopía, y se hizo un seguimiento de los pacientes durante años. Los investigadores consiguieron información de varias regiones –fragmentos– del tumor.

Aprendizajes

El artículo principal está liderado por Charles Swanton, del Instituto Francis Crick de Londres, quien firma también otros trabajos. En él los autores identifican, entre otros, los patrones de heterogeneidad intratumoral asociados a la evolución de los pacientes.

El cáncer de pulmón es una enfermedad evolutiva, en la que poblaciones de células tumorales o clones pueden adaptarse al entorno y volverse resistentes a los fármacos; «el combustible» de esa adaptabilidad es la diversidad de cada tumor, explica a Efe Carlos Martínez-Ruiz, del Instituto del Cáncer de la University College de Londres, y otro de los firmantes.

Y es que, detalla, los tumores están compuestos por varias poblaciones de células que no son homogéneas, que se diferencian por cambios en su código genético: han visto que la diversidad a nivel de grandes cambios en el material genético intratumoral tiene un impacto muy fuerte en la prognosis (probabilidad de metástasis/recurrencia) del paciente.

Otro de los aprendizajes de este mapa es que hay pequeñas poblaciones de células que se expanden conforme el tumor va evolucionando, células con una gran cantidad de mutaciones que confieren ventaja al tumor, en cuanto a que se reproduce más rápido.

Hay pacientes que presentan desde el inicio de la evolución mutaciones en todas las células del tumor, que son relevantes para entender la biología y definir el tratamiento clínico. Sin embargo, hay casos en los que las mutaciones no están en todas las células.

Estos trabajos constatan que estas pueden surgir más tarde en poblaciones celulares específicas, lo que lleva a su expansión y a darles ventaja. Son estas poblaciones las que suelen generar metástasis, señala el biólogo y bioinformático español, quien añade que a nivel clínico esto tiene relevancia. «Si queremos terapias personalizadas estos estudios dicen que hay que centrarse en estas poblaciones celulares», subraya.

Martínez-Ruiz, si bien firma los siete artículos, lidera el que habla de la importancia del ARN en el desarrollo de este cáncer.

La mayoría de trabajos sobre evolución de tumores y medicina personalizada, afirma, se basan en el ADN –instrucciones necesarias para producir y mantener células– y menos en el ARN –forma que tiene la célula de leer esas instrucciones para llevarlas a la práctica–.

«Hemos visto que hay cambios en el ARN que son independientes de los del ADN y que se mantienen desde el tumor primario a la metástasis», resume el científico: son modificaciones importantes para la evolución del tumor y, aunque el hallazgo no tiene aún implicación clínica, sí supone un primer paso para saber que en el pronóstico del cáncer de pulmón y futuras terapias hay que tener en cuenta este ácido nucleico.

Además, gracias al aprendizaje automático y aunando información del ADN y ARN, los investigadores pudieron predecir en qué región del tumor sería más probable que se produjera metástasis, lo que también favorecería la posibilidad de alcanzar terapias más personalizadas.

Biopsia líquida

Otro artículo describe una herramienta basada en la biopsia líquida y bioinformática capaz de detectar indicios de ADN tumoral circulante –presente en la sangre–, que podría ayudar a determinar el potencial metastásico del cáncer y a identificar factores que pueden predecir qué parte del tumor puede ser responsable de la recidiva.

Además, también se aborda la metástasis de pronta evolución –en algunos casos hay tumores que metastatizan antes de ser diagnosticados– y la caquexia, la pérdida de masa muscular y de grasa.

Los siete artículos exponen novedades, pero también desarrollan y corroboran resultados previos. «Lo que hace muy bien este análisis es coger la información ya conocida, juntarla y asociarla», apunta Martínez-Ruiz.

Este mapa avanzado del cáncer de pulmón, cuyos datos estarán disponibles para la comunidad científica, se podrá cruzar con otras bases de datos. «Muchas veces se tiene información molecular, clínica o de metástasis, pero ahora disponemos de todo junto y supervisado», concluye el investigador español.