Un estudio en moscas revela cómo algunos tumores eliminan células sanas vecinas para crecer

La inestabilidad cromosómica constituye una de las características más frecuentes de numerosos tumores sólidos y suele estar vinculada a formas más agresivas de la enfermedad. Tradicionalmente, la comunidad científica ha interpretado que su principal papel en el desarrollo del cáncer era impulsar la evolución de los genomas tumorales, favoreciendo que las células adquirieran cromosomas portadores de genes promotores del crecimiento o perdieran aquellos que contienen genes supresores tumorales.

Sin embargo, una investigación dirigida por el laboratorio del doctor Marco Milán en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) apunta a una vía adicional mediante la cual este fenómeno favorece la progresión tumoral. El estudio, difundido en la revista EMBO Reports, concluye que la inestabilidad cromosómica puede estimular el crecimiento de los tumores a través de la generación de células senescentes capaces de modificar el comportamiento de los tejidos circundantes.

Los investigadores han comprobado que las células tumorales que presentan un número anómalo de cromosomas pueden entrar en un estado de senescencia y emitir señales que afectan directamente a las células vecinas. Los experimentos, realizados en Drosophila melanogaster, muestran que estas células no solo contribuyen al aumento del tamaño del tumor y a potenciar su capacidad invasiva, sino que también favorecen la eliminación de células sanas próximas. Ese proceso termina beneficiando de nuevo al propio tumor, creando un círculo que impulsa su expansión.

«Lo que vemos es que el tumor no solo crece por sus propias alteraciones internas. También interacciona con el tejido sano que lo rodea, impide que sus células proliferen y, finalmente, las mata. Y ese proceso es necesario para que el tumor crezca más», explica el doctor Marco Milán, investigador ICREA y responsable del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona.

Células que dejan de multiplicarse pero siguen influyendo en su entorno

Cuando una célula presenta un número incorrecto de cromosomas, una condición denominada aneuploidía, se producen desequilibrios que alteran su funcionamiento normal. A medida que aumenta el daño acumulado y la célula pierde capacidad para gestionarlo, se activan mecanismos de alerta internos. Como consecuencia, muchas de estas células entran en senescencia, un estado en el que dejan de dividirse, incrementan su tamaño y comienzan a liberar moléculas capaces de influir en otras células cercanas.

En circunstancias normales, la senescencia desempeña una función protectora. Por ejemplo, durante la reparación de una lesión, las células senescentes pueden contribuir a atraer componentes del sistema inmunitario que favorecen la recuperación del tejido. No obstante, cuando estas células persisten durante largos periodos y no son eliminadas adecuadamente, su actividad continuada puede resultar perjudicial. En esos casos, la inflamación crónica y otros procesos asociados pueden contribuir al envejecimiento y favorecer la aparición o progresión de enfermedades como el cáncer.

En esta investigación, los científicos analizaron específicamente células senescentes originadas por aneuploidía. Aunque dichas células presentan alteraciones muy diversas, el equipo observó que comparten una respuesta biológica común. Ese programa incluye la interrupción de la división celular, la puesta en marcha de mecanismos relacionados con el estrés celular y una capacidad reforzada para liberar señales químicas al entorno.

El uso de Drosophila melanogaster permitió estudiar en un organismo vivo cómo las células con inestabilidad cromosómica interactúan con los tejidos que las rodean. Los autores destacan que muchos de los fenómenos observados, entre ellos la aneuploidía, la senescencia y la liberación de señales inflamatorias, también se han descrito previamente en células de mamíferos.

Cómo el tumor transforma el tejido que lo rodea

El grupo liderado por el doctor Milán lleva más de diez años investigando la contribución de la inestabilidad cromosómica al desarrollo tumoral. Estudios previos ya habían identificado señales emitidas por células senescentes capaces de estimular el crecimiento del tumor, favorecer la invasión de tejidos y provocar efectos sistémicos en el organismo.

Ahora, el nuevo trabajo añade una función más a estas células: su capacidad para perjudicar directamente a las células sanas vecinas. Los investigadores identificaron varias moléculas secretadas por las células senescentes que actúan sobre los tejidos próximos. Algunas, como Dilp8, equivalente a Relaxina en humanos, e ImpL2, relacionada con IGFPB7 en humanos, reducen la capacidad proliferativa de las células normales. Otras, entre ellas las citoquinas Upd1 y Upd3, equivalentes a IL6 en humanos, junto con Eiger, una molécula comparable al TNF de los mamíferos, favorecen la muerte de esas células sanas.

«Sabemos que el tumor necesita que estas células vecinas mueran para crecer más. Lo que todavía no sabemos con exactitud es por qué. Una posibilidad es que la muerte de estas células libere nutrientes, como aminoácidos u otros metabolitos, que el tumor puede aprovechar», explica Kaustuv Ghosh, primer autor del estudio junto con Aishwarya Kunchur.

Como siguiente paso, el equipo pretende profundizar en la diversidad existente entre las células aneuploides senescentes. Para ello, recurrirá a técnicas de análisis de célula única que permitan determinar si la pérdida o ganancia de cromosomas concretos está relacionada con comportamientos específicos dentro del tumor. «Preveemos utilizar análisis de célula única que permitan ver si la ganancia o pérdida de cromosomas concretos se asocia a comportamientos específicos dentro del tumor», comenta el Dr. Milán.

La investigación forma parte de la tesis doctoral de Kaustuv Ghosh y Aishwarya Kunchur, primeros firmantes del trabajo desarrollado en el laboratorio del Dr. Marco Milán en el IRB Barcelona.