El actor Chris Hemsworth, marido de la española Elsa Pataky
La esperanza para los que como Chris Hemsworth tienen el gen que predispone al Alzheimer
El gen APOE4 socava el aislamiento del «cableado» del cerebro
Hace unos días, el actor Chris Hemsworth, marido de Elsa Pataky, anunciaba que se iba a tomar un descanso en su carrera después de conocer que es portador de dos copias del gen APOE4 que predispone a desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
Según explican los expertos, una copia de la variante del gen APOE4 aumenta el riesgo de la enfermedad tres veces, mientras que dos copias lo hace en diez, algo que ha motivado al protagonista de Thor a tomarse unas vacaciones: «Cuando termine esta gira me iré a casa y disfrutaré de mis niños y de mi esposa», declaraba el actor.
Ante este diagnóstico, los médicos no tienen una respuesta clara sobre el por qué y qué se puede hacer.
Un estudio publicado recientemente en Nature proporciona nuevas respuestas como parte de una línea de investigación que combina evidencia de cerebros humanos post mortem, cultivos de células cerebrales humanas en laboratorio y ratones modelo de Alzheimer para mostrar que cuando las personas tienen una o dos copias de APOE4, en lugar de la versión APOE3 más común y neutral al riesgo, las células llamadas oligodendrocitos manejan mal el colesterol, al no poder transportar la molécula de grasa para envolver el largo «cableado» del axón en forma de vid que las neuronas proyectan para hacer las conexiones del circuito cerebral. La deficiencia de este aislamiento graso, llamado mielina, puede contribuir significativamente a la patología y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer porque, sin una mielinización adecuada, se degradan las comunicaciones entre las neuronas.
Cantidades «aberrantes» de colesterol
Usando una variedad de técnicas para observar directamente el tejido, el equipo de investigación vio que en los cerebros APOE4, se acumulaban cantidades aberrantes de colesterol dentro de los cuerpos celulares, especialmente de los oligodendrocitos, pero faltaba relativamente alrededor de los axones neurales.
Para comprender por qué, el equipo utilizó células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes para crear cultivos de células de laboratorio de oligodendrocitos diseñados para diferir solo en si tenían APOE4 o APOE3. Nuevamente, las células APOE4 mostraron alteraciones importantes de los lípidos. En particular, los oligodendrocitos afectados acumularon colesterol adicional dentro de sus cuerpos, mostraron signos de que las grasas internas adicionales estaban estresando orgánulos llamados retículo endoplásmico que tienen un papel en el transporte de colesterol y, de hecho, transportaron menos colesterol hacia sus membranas. Posteriormente, cuando se cocultivaron con neuronas, los oligodendrocitos APOE4 no lograron mielinizar las neuronas tan bien como lo hicieron las células APO3, independientemente de si las neuronas portaban APOE4 o APOE3.
El equipo también observó que en los cerebros post mortem había menos mielinización en los portadores de APOE4 que en los portadores de APOE3. Por ejemplo, las vainas alrededor de los axones que atraviesan el cuerpo calloso (la estructura que conecta los hemisferios cerebrales) eran notablemente más delgadas en los cerebros APOE4. Lo mismo sucedió en ratones diseñados para albergar APOE4 humano frente a aquellos diseñados para tener APOE3.
Ciclodextrina, la clave del tratamiento
Ansioso por encontrar una posible intervención, el equipo se centró en los medicamentos que afectan el colesterol, incluidas las estatinas (que suprimen la síntesis) y la ciclodextrina, que ayuda al transporte del colesterol. Las estatinas no ayudaron, pero la aplicación de ciclodextrina a oligodendrocitos APOE4 cultivados en una placa redujo la acumulación de colesterol dentro de las células y mejoró la mielinización en cocultivos con neuronas. Además, también tuvo estos efectos en ratones APOE4.
Los ratones tratados con ciclodextrina realizaron ambas pruebas significativamente mejor
Finalmente, el equipo trató a algunos ratones APOE4 con ciclodextrina, dejó a otros sin tratar y los sometió a dos pruebas de memoria diferentes. Los ratones tratados con ciclodextrina realizaron ambas pruebas significativamente mejor, lo que sugiere una asociación entre una mejor mielinización y una mejor cognición.
El profesor Picower Li-Huei Tsai dijo que está surgiendo una imagen clara en la que intervenir para corregir desregulaciones específicas de lípidos por tipo de célula podría ayudar a contrarrestar las contribuciones de APOE4 a la patología de Alzheimer: «Es alentador que hayamos visto una manera de rescatar la función y la mielinización de los oligodendrocitos en modelos de laboratorio y de ratón», dijo Tsai. «Pero además de los oligodendrocitos, es posible que también necesitemos encontrar formas clínicamente efectivas de cuidar la microglía, los astrocitos y la vasculatura para combatir realmente la enfermedad».
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