¿A dónde va un medicamento tras ingerirlo? Así se distribuye por el cuerpo

Cuando tomas un medicamento, ¿a qué parte de tu cuerpo se dirige realmente? Para la mayoría de los medicamentos, los científicos solo pueden hacer conjeturas fundamentadas sobre la respuesta a esta pregunta. Los métodos tradicionales pueden medir la concentración de un fármaco en un órgano como el hígado, pero no pueden determinar con exactitud a qué células se une ni revelar lugares inesperados donde actúa.

Li Ye, titular de la Cátedra N. Paul Whittier en Scripps Research e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, explica: «Normalmente, tras la entrada de un fármaco en el organismo, prácticamente no tenemos ni idea de cómo interactúa con su objetivo. Hasta ahora, ha sido una caja negra».

Un equipo de investigación encabezado por Ye desarrolló una técnica de imagen innovadora que permite identificar, célula por célula, los sitios donde los fármacos se unen en todo el organismo de un ratón. En un estudio publicado en Cell, los autores describen este método, denominado vCATCH, y lo emplean para analizar la distribución de dos fármacos oncológicos ampliamente utilizados. Los resultados muestran que uno de ellos presenta una unión inesperada al corazón y a los vasos sanguíneos, lo que podría explicar sus conocidos efectos adversos cardiovasculares. De acuerdo con los investigadores, la incorporación de esta tecnología en las etapas tempranas del desarrollo farmacológico podría contribuir a disminuir la aparición de efectos secundarios.

Si bien los ensayos clínicos permiten evaluar la eficacia de un medicamento y detectar sus reacciones adversas más comunes, hasta ahora no proporcionaban información detallada sobre su acción a nivel celular. Las técnicas tradicionales de rastreo requerían la disgregación de los tejidos o el uso de métodos de baja resolución, lo que solo permitía identificar de manera general los órganos a los que llegaba un fármaco, sin distinguir los tipos celulares involucrados.

En 2022, el laboratorio de Ye presentó CATCH, una técnica capaz de identificar las células en las que los fármacos se unen en la superficie de órganos como el cerebro. En el trabajo actual, el equipo amplió el alcance de este enfoque para aplicarlo a todo el organismo, incluyendo órganos de gran tamaño y complejidad como el cerebro, el corazón y los pulmones.

La técnica vCATCH se basa en el uso de fármacos covalentes, los cuales se unen de forma permanente a sus dianas moleculares. Antes de su administración en ratones, los investigadores incorporan a estos compuestos una pequeña molécula química. Una vez que el fármaco se une a los tejidos, las muestras se tratan con una etiqueta fluorescente y cobre, lo que desencadena una reacción química rápida que permite visualizar con precisión la localización del medicamento. Este procedimiento se fundamenta en la denominada 'química de clic', desarrollada en Scripps Research por K. Barry Sharpless, quien recibió el Premio Nobel de Química en 2022.

Desafío técnico

Para adaptar el método al análisis de todos los órganos, el equipo tuvo que resolver un desafío técnico importante: las proteínas del tejido absorbían el cobre necesario para la reacción, lo que limitaba la señal fluorescente a la superficie de los órganos. Para superar este problema, los investigadores pretrataron los tejidos con un exceso de cobre y realizaron múltiples ciclos de inmersión con cobre y marcadores fluorescentes. A diferencia de otras técnicas de imagen, este enfoque no generó señales de fondo, gracias a la alta selectividad de la química utilizada.

«La química de clic es, por naturaleza, altamente específica y eficiente», explica Ye, «esto nos permite saturar el sistema sin provocar efectos secundarios indeseados».

Dado que cada experimento genera varios terabytes de datos por animal, el equipo trabajó en colaboración con ingenieros para desarrollar herramientas de análisis basadas en inteligencia artificial, capaces de identificar de forma automatizada las células a las que se unen los fármacos en todo el organismo.

Dos tratamientos oncológicos

Para validar el método, los investigadores estudiaron dos tratamientos oncológicos: ibrutinib, empleado en cánceres hematológicos, y afatinib, indicado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los resultados confirmaron que el afatinib se distribuye ampliamente en el tejido pulmonar, como se esperaba. En contraste, el ibrutinib mostró un patrón de unión inesperado: además de interactuar con sus dianas en células sanguíneas, también se localizó en células inmunitarias del hígado, tejido cardíaco y vasos sanguíneos. Este hallazgo aporta nuevas claves para comprender efectos secundarios conocidos, como arritmias y trastornos hemorrágicos.

Ahora podemos observar estas células con mayor detalle y entender mejor por qué el ibrutinib se une a ellasLi YeTitular de la Cátedra N. Paul Whittier en Scripps Research e investigador del Instituto Médico Howard Hughes

Las posibles aplicaciones de vCATCH se extienden más allá del ámbito oncológico. El equipo ya emplea esta técnica para evaluar si los fármacos antitumorales actúan de manera más selectiva sobre células cancerosas que sobre tejidos sanos, así como para investigar qué tipos de células cerebrales interactúan con medicamentos psiquiátricos, incluidos antidepresivos y antipsicóticos.