Cáncer y sistema inmunológico: por qué nuestras defensas no logran frenarlo

Pionero y visionario en la investigación, el doctor William Bradley Coley descubrió hace más de cien años y casi por casualidad, la inmunoterapia contra el cáncer. El doctor inyectó a un enfermo con cáncer terminal un cóctel letal de bacterias directamente en su tumor. El paciente desarrolló fiebre alta pero milagrosamente el tumor remitió por completo. Así nació la inmunoterapia contra el cáncer.

Desde entonces, los investigadores siguen trabajando en estos tratamientos. Estas 'vacunas' –que no previenen la enfermedad, como hacen las tradicionales–, tienen el objetivo de lograr que el sistema inmunitario ataque una enfermedad que ya existe mediante el uso de inmunoterapias de precisión que funcionan estimulando el sistema inmunológico para reconocer y eliminar las células cancerosas. El gran talón de Aquiles de estos tratamientos es que no siempre resultan efectivos.

Cómo funciona la inmunoterapia

Como norma general, los expertos aseguran que nuestro sistema inmunitario ofrece una protección integral contra muchas sustancias extrañas, bacterias, virus y células dañadas. El principio de funcionamiento es simple: distingue lo «propio» de lo «extraño», es decir, entre «sano» y «enfermo». Esta tarea la realizan unos glóbulos blancos especiales llamados linfocitos T. Desafortunadamente, las células cancerosas a menudo se cuelan en esta red. Sin embargo, existen linfocitos T especializados, conocidos como linfocitos T citotóxicos o linfocitos T asesinos, que reconocen estructuras específicas del cáncer en las células malignas con receptores altamente sensibles y desencadenan su muerte.

Por qué no tenemos protección

Desafortunadamente, las células cancerosas han desarrollado diversas estrategias para evadir las células T asesinas y, por lo tanto, nuestro sistema inmunitario. Por un lado, las células malignas pueden camuflarse como células sanas, adaptando las estructuras típicas del cáncer en su superficie. Por otro lado, pueden ralentizar el sistema inmunitario desactivando las células T. Para ello, liberan ciertas sustancias señalizadoras, como las prostaglandinas, o productos metabólicos como el lactato, que inhiben la actividad de las células T. Las células cancerosas también pueden ralentizar completamente la respuesta inmunitaria activando puntos de control inmunitario en las células T, que normalmente previenen una reacción excesiva del sistema inmunitario (una reacción autoinmunitaria). Las inmunoterapias modernas buscan contrarrestar estos mecanismos y reactivar el sistema inmunitario.

Liberando los 'frenos'

Las inmunoterapias con inhibidores de puntos de control liberan los frenos que protegen contra el cáncer en el sistema inmunitario y ya se utilizan para tratar diversos tipos de tumores, como el melanoma y el cáncer de pulmón, colon y mama. Desafortunadamente, solo benefician a un subgrupo de pacientes y con frecuencia surge resistencia.

Estudios preclínicos han demostrado que la combinación de inhibidores de puntos de control con bloqueadores de la enzima inmunomoduladora indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) mejora notablemente la eficacia. La IDO1 apenas está presente en el tejido normal, pero es abundante en muchos tumores, donde convierte el aminoácido triptófano en quinurenina. Este cambio metabólico suprime la respuesta inmunitaria al reducir el número y la actividad de los linfocitos T citotóxicos.

Prueba innovadora

Según explican en un comunicado, en su búsqueda de nuevos inhibidores de IDO1, el equipo dirigido por Herbert Waldmann y Slava Ziegler desarrolló un novedoso ensayo celular que cuantifica la actividad de IDO1 midiendo la conversión de triptófano a quinurenina en cultivos celulares.

El análisis de una biblioteca de más de 150.000 compuestos reveló varios inhibidores muy potentes con diversos mecanismos, incluyendo muchos inhibidores directos de IDO1. Mientras tanto, un ensayo de fase 3 en fase avanzada, con miles de pacientes, no mostró ningún beneficio clínico al combinar inhibidores de puntos de control con inhibidores de IDO convencionales.

Nueva clase de moléculas

Los investigadores explican que el fracaso del ensayo no se entiende completamente, pero algo plausible es que IDO1 puede ejercer su efecto promotor del cáncer incluso cuando está inhibido, simplemente por su presencia. Los investigadores encontraron que muchos inhibidores conocidos de IDO1 en realidad aumentan la cantidad de proteína IDO1, lo que mejoraría aún más la protección del tumor. En su estudio actual, los investigadores de Dortmund han identificado una nueva clase de moléculas: iDegs (degradadores de IDO1) que evitan este problema al degradar específicamente IDO1. Junto con investigadores de Viena, pudieron dilucidar el modo de acción único de iDegs: la unión a IDO1 induce un cambio conformacional que marca la enzima con ubiquitina, el «beso de la muerte» de la célula. El IDO1 ubiquitinado es luego reconocido por la ligasa E3 CRL2 KLHDC3, que lo dirige al proteasoma para su degradación.

¿Una nueva esperanza?

«Los degradadores de IDO1 que hemos descubierto actúan eliminando la proteína en lugar de simplemente inhibirla. Este mecanismo único podría superar las limitaciones de los inhibidores de IDO1 anteriores y abrir nuevas vías para mejorar la inmunoterapia basada en puntos de control», enfatiza Waldmann. En una publicación posterior, los científicos pudieron demostrar que los iDegs inhiben el crecimiento tumoral en ratones con tumores SKOV-3, lo que conduce a una supervivencia prolongada

Y el potencial de los inhibidores de IDO1 podría ser mayor de lo que se creía: los últimos estudios sugieren que la modulación de IDO1 también podría beneficiar a enfermedades relacionadas con el virus de Epstein-Barr, así como a la enfermedad de Alzheimer. A pesar de los reveses previos, el interés en los moduladores de IDO sigue siendo muy alto: actualmente hay diez estudios clínicos activos con IDO-1, y tres más en desarrollo.