Por qué los fármacos contra el cáncer no siempre cumplen con las expectativas

Durante más de una década, una clase de fármacos conocida como inhibidores de BET ha sido evaluada en ensayos oncológicos con altas expectativas. La base biológica parecía sólida: numerosos cánceres dependen de oncogenes cuya activación está mediada por las proteínas del dominio bromo y extraterminal (BET), por lo que su bloqueo debía frenar el crecimiento tumoral. Aunque en el laboratorio los resultados fueron alentadores, en pacientes los beneficios han sido limitados, con efectos secundarios relevantes y sin biomarcadores claros que permitan predecir la respuesta.

Un nuevo estudio del Instituto Max Planck de Inmunobiología y Epigenética (MPI-IE), en Friburgo, aporta ahora una posible explicación a estos resultados y abre la puerta a terapias más precisas.

Los inhibidores de BET se diseñaron para bloquear un dominio común que permite a estas proteínas unirse a la cromatina, el complejo de ADN y proteínas donde se regula la expresión génica. Bajo la premisa de que todas las proteínas BET cumplían funciones similares, esta estrategia buscaba silenciar la maquinaria responsable de activar oncogenes.

Proteínas similares, funciones distintas

Sin embargo, una investigación liderada por el laboratorio de Asifa Akhtar introduce una visión más compleja. El trabajo demuestra que dos proteínas clave de esta familia, BRD2 y BRD4, desempeñan funciones distintas en diferentes etapas de la activación génica. Mientras BRD4 actúa en una fase avanzada —facilitando la liberación de la ARN polimerasa II—, BRD2 interviene antes, organizando la maquinaria necesaria para iniciar la transcripción.

Este hallazgo sugiere que bloquear simultáneamente ambas proteínas, como hacen los fármacos actuales, puede alterar múltiples fases del proceso y generar efectos impredecibles. «Piense en la activación génica como una puesta en escena. BRD2 prepara el escenario: reúne los accesorios, el vestuario y los actores para asegurar que los preparativos se desarrollen sin problemas. Luego, BRD2 le da a BRD4, el actor, la señal de inicio para comenzar la función», explica Asifa Akhtar, directora del estudio. «Estudios anteriores se habían centrado casi exclusivamente en la función. Nuestros datos muestran que el trabajo de preparación previo es igual de crucial para la activación génica», añade.

Bloquear simultáneamente ambas proteínas, como hacen los fármacos actuales, puede alterar múltiples fases del proceso y generar efectos impredecibles

Tradicionalmente considerada secundaria, BRD2 emerge ahora como un elemento central. Su actividad depende en gran medida de la enzima MOF, responsable de añadir marcas químicas en la cromatina que indican dónde debe actuar. Según el primer autor del estudio, Umut Erdogdu, «los hallazgos respaldan un modelo en el que la cromatina acetilada crea una plataforma que permite a las proteínas reguladoras como BRD2 concentrarse y preparar la maquinaria de transcripción para cuando sea necesaria».

El estudio también revela que BRD2 no solo participa en la iniciación, sino que organiza espacialmente la maquinaria de transcripción formando cúmulos en regiones específicas del ADN. «Para comprender la importancia de la agrupación para la transcripción genética, eliminamos solo la parte específica de BRD2 responsable de la formación de cúmulos, dejando intacto el resto de la proteína», explica Erdogdu.

Futuros inhibidores de BET

El resultado fue concluyente: pese a que la proteína permanecía en el núcleo, la transcripción se detenía casi por completo. «Esto demuestra que la agrupación no es un efecto secundario, sino una característica funcional de la regulación de la transcripción. Y, como un director de escena, BRD2 se asegura de que todos los artistas y todos los elementos estén en su lugar antes de que se levante el telón», afirma Akhtar.

En conjunto, los hallazgos replantean el desarrollo de futuros inhibidores de BET. En lugar de bloquear de forma indiscriminada un dominio común, los investigadores apuntan a estrategias que distingan entre las funciones específicas de BRD2 y BRD4. Este enfoque podría facilitar el diseño de terapias más selectivas, eficaces y predecibles en el tratamiento del cáncer.