Detectan el cáncer con más del 90 % de precisión gracias a unos ‘códigos de barras’ en la sangre

Un equipo de investigadores del Arc Institute, en California y de la Universidad de UCSF identificaron en 2018 una molécula de ARN pequeño denominada T3p, presente exclusivamente en casos de cáncer de mama y ausente en tejidos sanos. Desde entonces los científicos emprendieron un largo recorrido con el objetivo de elaborar un mapa exhaustivo de los ARN no codificantes huérfanos (ARNc) en los principales tipos de cáncer, con el fin de discernir cuáles de ellos están implicados en el desarrollo de la enfermedad y explorar su potencial para monitorizar a pacientes mediante análisis de sangre no invasivos.

Este proceso, detallado en un artículo publicado en Cell Medicine, abarcó desde la recopilación de datos genómicos oncológicos hasta la elaboración de modelos de aprendizaje automático. Además, se llevaron a cabo ensayos funcionales a gran escala en modelos murinos, culminando en la validación de estos ARN como biomarcadores circulantes en la sangre de casi 200 pacientes diagnosticados con cáncer de mama.

Hani Goodarzi, investigador del Arc Institute junto con Effrey Wang, científico de UC Davis, explica en el artículo que uno de los descubrimientos clave del estudio fue la presencia ubicua de estos ARN huérfanos en múltiples tipos de cáncer. A través del análisis de datos de ARN pequeños provenientes del Atlas del Genoma del Cáncer en 32 variedades tumorales, se identificaron alrededor de 260.000 ARN específicos del cáncer, denominados oncRNA, repartidos entre todos los casos evaluados.

La expresión de estos ARN no se produce de manera aleatoria. Por el contrario, cada tipo de tumor genera un patrón característico de oncRNA. Así, por ejemplo, los tumores pulmonares exhiben un repertorio de ARN diferente al de los de mama. Estos perfiles permiten que modelos de inteligencia artificial clasifiquen con gran precisión el tipo de cáncer, alcanzando una exactitud del 90,9 %. Esta capacidad fue corroborada posteriormente en una cohorte independiente de 938 tumores, donde se mantuvo una precisión del 82,1 %.

Asimismo, se observaron diferencias dentro de un mismo tipo de cáncer. Los tumores de mama de tipo basal, por ejemplo, mostraban patrones de expresión distintos a los luminales, lo que apunta a una potencial existencia de subtipos aún no catalogados. Según los investigadores, estos patrones funcionan como «códigos de barras moleculares digitales» capaces de reflejar con fidelidad la identidad, el subtipo e incluso el estado celular del tumor.

Estos patrones funcionan como «códigos de barras moleculares digitales» capaces de reflejar con fidelidad la identidad, el subtipo e incluso el estado celular del tumor

Más allá de su utilidad como marcadores diagnósticos, algunos oncRNA demostraron tener un papel activo en la progresión tumoral. Para evaluar esta hipótesis, se diseñaron bibliotecas de cribado que incorporaban unos 400 oncRNA extraídos de tumores de mama, pulmón, colon y próstata. Estas secuencias se introdujeron en células tumorales mediante vectores lentivirales, bien para inducir su sobreexpresión, bien para inhibirlas mediante construcciones conocidas como Tough Decoy.

Las células así modificadas fueron posteriormente inyectadas en ratones, permitiendo observar qué ARN otorgaban ventajas competitivas en el crecimiento del tumor. En torno al 5 % mostró efectos claros. En el caso del cáncer de mama, se validaron en profundidad dos oncRNA: uno promovía la transición epitelio-mesenquimal, un mecanismo clave para la diseminación metastásica, y otro activaba genes diana de E2F, facilitando la proliferación celular. Ambos provocaron un notable aumento en el tamaño de los tumores y en la capacidad metastásica en distintos modelos celulares.

Al comparar estos hallazgos con datos clínicos del TCGA, se constató que los tumores que expresaban dichos oncRNA presentaban activación de las mismas rutas moleculares. Esta coincidencia reforzó la confianza del equipo en la solidez de sus resultados.

Uno de los aspectos más prometedores desde el punto de vista clínico es que los oncRNA pueden detectarse en el torrente sanguíneo

Uno de los aspectos más prometedores desde el punto de vista clínico es que los oncRNA pueden detectarse en el torrente sanguíneo. Según los autores, esta característica los convierte en herramientas útiles para evaluar la evolución de los pacientes.

Se analizó ARN extracelular procedente de 25 líneas celulares de nueve tipos diferentes de cáncer, observándose que cerca del 30 % de los oncRNA eran liberados activamente. Este hallazgo fue confirmado mediante el análisis de muestras de suero de 192 pacientes con cáncer de mama que participaron en el ensayo de quimioterapia neoadyuvante I-SPY 2. Se extrajo sangre antes y después del tratamiento, calculando el cambio en la carga total de oncRNA (ΔoncRNA).

La métrica demostró ser altamente predictiva: quienes presentaban niveles elevados de oncRNA residual tras la quimioterapia mostraban una supervivencia general casi cuatro veces menor. Este resultado se mantenía incluso al ajustar los modelos con indicadores clínicos tradicionales como la respuesta patológica completa o la carga tumoral residual.

«Este fue nuestro gran logro», afirman los autores. «Sabíamos que estos ARN aparecían en la sangre, pero desconocíamos si serían informativos en muestras reales de pacientes». El hecho de que una muestra de solo un mililitro de suero bastara para detectar esta señal con tal claridad resultó particularmente revelador.

Además, se plantea que este enfoque podría superar limitaciones del monitoreo actual mediante ADN libre, que presenta escasa liberación en fases iniciales de la enfermedad. Frente a ello, los ARN se secretan activamente, lo que podría convertirlos en una alternativa más sensible para detectar enfermedad mínima residual.

A pesar de estos avances, persisten numerosas incógnitas tanto biológicas como clínicas. Entre ellas, cómo interactúan exactamente estos ARN con otras moléculas, si pueden servir para guiar tratamientos en tiempo real o detectar recurrencias en estadios tempranos. Todas estas cuestiones deberán abordarse mediante estudios más amplios y ensayos clínicos prospectivos.

Mientras tanto, los descubrimientos ya están siendo trasladados al ámbito tecnológico. El equipo colabora con la biotecnológica Exai Bio —cuyo cofundador es Hani— para desarrollar pruebas diagnósticas basadas en oncRNA, apoyándose en modelos de inteligencia artificial y grandes bases de datos para avanzar en la detección precoz y la clasificación tumoral.

El proyecto, que ha manejado computacionalmente decenas de miles de muestras, no olvida el trasfondo humano de cada una de ellas. «Estas muestras provienen de personas que participaron en ensayos clínicos, donaron sangre y se implicaron en la investigación con la esperanza de ayudar a otros», recuerdan los responsables. «Poder honrar esto mediante ciencia rigurosa es lo que motiva a todo nuestro equipo».

Los investigadores concluyen que los oncRNA constituyen una clase emergente de moléculas vinculadas al cáncer, con capacidad tanto para impulsar la enfermedad como para servir de indicadores fiables. Con la publicación abierta de su recurso, esperan impulsar nuevas líneas de trabajo en este prometedor campo de la oncología molecular.