Una proteína actúa como barrera natural frente a la progresión del cáncer de pulmón

Un equipo del Centro de Investigación del Cáncer (integrado por el CSIC, la Universidad de Salamanca y la Fundación FICUS) ha logrado determinar el papel clave de una proteína en el desarrollo y la resistencia terapéutica de los tumores pulmonares asociados a mutaciones en los genes KRAS y TP53. Los resultados del trabajo, publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, apuntan a que la proteína Capicua actúa como una barrera fisiológica frente a la transformación maligna provocada por dichas alteraciones genéticas.

El grupo dirigido por el investigador Matthias Drosten, centrado en estudiar la biología del cáncer de pulmón y en el diseño de estrategias terapéuticas dirigidas, ha observado que la función represora de Capicua puede ser sorteada por los tumores mediante un incremento del número de copias del gen KRAS. En esta línea, los investigadores han constatado que la pérdida funcional de Capicua está directamente relacionada con la aparición de resistencias a tratamientos específicos.

El estudio también plantea nuevas posibilidades en el ámbito terapéutico. La recuperación de la actividad supresora de Capicua, así como la inhibición de mecanismos que suplen su ausencia, permitirían revertir el crecimiento de los tumores y devolverles la sensibilidad a los fármacos. En palabras del propio Drosten: «Hemos descubierto que Capicua es mucho más que un simple actor secundario en la vía oncogénica de KRAS. Abre nuevas oportunidades para intervenir en fases tempranas de la enfermedad». Y añade: «Una vez perdida su función de represión, el crecimiento tumoral se dispara y, además, aparecen resistencias a fármacos que antes eran efectivos».

La investigación se enmarca en uno de los grandes desafíos actuales en oncología: entender y combatir la resistencia a los tratamientos dirigidos. El gen KRAS es uno de los oncogenes más estudiados, responsable de cerca del 30 % de todos los cánceres humanos, y durante años ha sido considerado intratable. Aunque hoy existen terapias específicas aprobadas, su eficacia suele verse limitada por la aparición de resistencias.

Para avanzar en este campo, el equipo empleó modelos animales, concretamente ratones modificados genéticamente, que replican las mutaciones típicas del cáncer pulmonar humano. Estos modelos han permitido observar de manera controlada el impacto tanto de la pérdida de Capicua como de la amplificación de KRAS sobre la evolución del tumor, además de facilitar la evaluación de nuevas estrategias farmacológicas. Todos los procedimientos experimentales con animales han contado con la aprobación ética correspondiente y se han desarrollado conforme a las normas internacionales de bienestar animal.

Este hallazgo podría tener implicaciones clínicas de gran calado. La detección de alteraciones funcionales en Capicua permitiría prever la aparición de resistencias a determinados tratamientos, facilitando así la elección de terapias más adecuadas para cada paciente en función del perfil molecular de su tumor.

Irene Ballesteros-González, primera firmante del estudio, destaca el valor de los modelos experimentales empleados: «Gracias a los modelos experimentales empleados en esta investigación se han podido probar combinaciones farmacológicas. Además, se ha demostrado que la reactivación de Capicua, así como el uso de inhibidores metabólicos específicos, puede volver a sensibilizar los tumores resistentes a los fármacos convencionales».

Los autores subrayan además la importancia de abordar el cáncer desde un enfoque multidisciplinar. La integración de herramientas moleculares, modelos animales y enfoques terapéuticos combinados es clave para avanzar en el conocimiento de los mecanismos que subyacen al desarrollo y la resistencia de los tumores.

El trabajo ha sido financiado por diversas instituciones, entre ellas el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, a través de la Agencia Estatal de Investigación, la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid y el Consejo Europeo de Investigación (ERC).