VIH
Un fármaco abre la posibilidad de «desenmascarar» células latentes infectadas por el VIH para su destrucción
El descubrimiento revela un camino potencial para eliminar el reservorio viral que no puede eliminarse con los medicamentos antirretrovirales existentes
Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos) han identificado candidatos a fármacos que prometen revertir la capacidad del VIH para escapar de la detección del sistema inmunológico.
«Tenemos excelentes medicamentos antirretrovirales que suprimen el VIH, pero desafortunadamente ninguno elimina el virus. Si alguien con VIH deja de tomar su medicación, la infección reaparecerá», contexualiza el autor principal Thomas Smithgall, profesor y expresidente del Departamento de Microbiología y Genética Molecular de la Facultad de Medicina de Pittsburgh.
El descubrimiento, descrito en Cell Chemical Biology, revela un camino potencial para eliminar el reservorio viral que no puede eliminarse con los medicamentos antirretrovirales existentes. Este reservorio es el que impide que las personas se curen completamente del VIH incluso cuando su carga viral es indetectable en las pruebas estándar.
La investigación se centra en VIH Nef, una proteína viral expresada en niveles elevados después de la infección por VIH. Durante las últimas tres décadas, el equipo de Smithgall y otros han demostrado que Nef puede evitar que el sistema inmunológico destruya las células infectadas bloqueando u «ocultando» los signos del virus en la superficie celular. Pero a diferencia de otras proteínas del VIH que se expresan durante la infección, Nef es un objetivo desafiante para el diseño de fármacos.
«Una proteína como Nef a menudo se considera no farmacológica porque no tiene un sitio de unión definido para la acción del fármaco», comenta la autora principal Lori Emert-Sedlak, profesora asociada de investigación de microbiología y genética molecular en Pittsburgh. «Nuestros inhibidores de Nef existentes, que solo se unen a Nef, bloquean extremadamente bien algunas funciones de Nef, pero no afectan otras funciones, muchas de las cuales son críticas para la infección por VIH».
Por ello, el equipo de investigación adoptó un enfoque diferente. En lugar de buscar una molécula de fármaco que solo pudiera bloquear una o dos funciones de Nef, buscaron un compuesto que marcaría su degradación en las células infectadas. Degradar la proteína Nef bloquearía todas sus funciones, incluida la infección y replicación del VIH. Además, los antígenos del VIH serían restaurados a la superficie de las células infectadas, revelándolas al sistema inmunológico para su destrucción.
De esta forma, el equipo identificó por primera vez pequeñas moléculas que se unen a la proteína Nef. Estos aglutinantes de Nef se acoplaron luego a una segunda molécula que marca la proteína Nef para su destrucción mediante un proceso celular natural. Los candidatos a fármacos resultantes, llamados proteólisis dirigida a quimeras o PROTAC, desencadenaron la degradación de Nef, que suprimió la replicación del VIH en las células diana y mostró signos de que la respuesta inmune podría restaurarse.
«En general, el enfoque PROTAC ha generado mucho entusiasmo en las compañías farmacéuticas, pero se ha dirigido casi por completo a las proteínas implicadas en los cánceres», comenta Smithgall. «Nuestros PROTAC dirigidos por Nef son uno de los primeros ejemplos dirigidos a enfermedades infecciosas. En teoría, este enfoque debería ser aplicable a proteínas de otros virus que cumplen funciones similares a las del VIH Nef».
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