Descubren cómo el cáncer colorrectal evade la inmunoterapia: el papel de la doble barrera

El cáncer colorrectal se mantiene como una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel global. Aunque en la última década las inmunoterapias –tratamientos destinados a reactivar las defensas del organismo frente a las células tumorales– han revolucionado la atención médica en distintos tipos de cáncer, su impacto sobre los casos metastásicos de cáncer colorrectal ha sido limitado, pues la mayoría de los pacientes no responden a estos tratamientos.

En este contexto, un equipo liderado por los doctores Eduard Batlle y Alejandro Prados, ambos investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) e integrantes del CIBERONC, junto con el doctor Holger Heyn, del Centro Nacional de Análisis Genómicos (CNAG), ha identificado las claves que explican la resistencia de estos tumores a la inmunoterapia. El estudio, publicado en la revista Nature Genetics, desvela cómo una hormona, el TGF-β (factor de crecimiento transformante beta), permite a los tumores colorrectales establecer un doble mecanismo de defensa que impide la acción eficaz del sistema inmunitario.

Por un lado, esta hormona obstaculiza la llegada de un número suficiente de linfocitos T —las células encargadas de eliminar las células malignas— al entorno tumoral desde el torrente sanguíneo. Por otro, frena la proliferación de los pocos linfocitos T que logran infiltrarse en el tejido tumoral. De esta forma, el tumor logra volverse prácticamente invisible para las defensas del organismo.

«Nuestro trabajo demuestra que los tumores se defienden de las inmunoterapias manipulando su entorno para ralentizar la respuesta inmunitaria en dos frentes. Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario abre la puerta al diseño de estrategias que pueden desactivar estas defensas y, por lo tanto, mejorar la eficacia de la inmunoterapia», subrayó el doctor Eduard Batlle, también profesor investigador ICREA y director del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona.

La investigación se ha basado en un enfoque integral que combina modelos murinos de metástasis con el análisis molecular de muestras humanas. «Mediante la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral, hemos podido caracterizar los principales actores afectados por el TGF-β», explicó el doctor Holger Heyn, líder del Grupo de Genómica de Célula Única del CNAG y también profesor de investigación ICREA. Según detalló, el empleo de tecnologías punteras permitió observar con precisión cómo el TGF-β neutraliza la inmunoterapia y, al mismo tiempo, identificar nuevas posibles dianas terapéuticas.

Dos procesos simultáneos

Este doble blindaje que establece el tumor se concreta en dos procesos simultáneos. El primero consiste en una especie de señal de «prohibido el paso», que impide la llegada de linfocitos T citotóxicos al tumor desde la sangre. El segundo se produce dentro del propio microambiente tumoral, donde el TGF-β induce en los macrófagos la producción de osteopontina, una proteína que limita la capacidad de multiplicación de los linfocitos T que han logrado infiltrarse en el tejido metastásico.

La investigación constató que, al bloquear la acción del TGF-β, las células del sistema inmunitario lograban acceder masivamente al tumor y recobraban su funcionalidad. Así lo explicó la doctora Ana Henriques, primera firmante del artículo, quien señaló: «En nuestros modelos experimentales, al bloquear la acción del TGF-β, las células inmunitarias pudieron entrar masivamente en el tumor y recuperar su capacidad de ataque». En la misma línea, la doctora Maria Salvany, también coautora, añadió: «Además, al combinar este bloqueo con la inmunoterapia, observamos respuestas antitumorales muy potentes».

Alternativas terapéuticas

Aunque existen ensayos clínicos con fármacos dirigidos directamente contra el TGF-β, su aplicación en humanos presenta limitaciones debido a los efectos adversos asociados. Por ello, los investigadores abren la puerta a alternativas terapéuticas que actúen sobre mecanismos posteriores, como la inhibición de la osteopontina. «En cualquier caso, estas alternativas deberán evaluarse en ensayos clínicos, siempre en combinación con inmunoterapia», puntualizó el doctor Batlle.

Por su parte, el doctor Prados, actualmente vinculado a la Universidad de Granada, destacó el valor de estos hallazgos: «Comprender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas. El objetivo final de las inmunoterapias, que hoy solo funcionan en un pequeño grupo de pacientes, es que también puedan beneficiar a la mayoría de quienes padecen cáncer colorrectal metastásico».