La proteína humana KRAS (azul) interactuando con RAF1 (amarillo)
Revelan las vulnerabilidades secretas de la 'Estrella de la Muerte' del cáncer
Los autores del estudio mapearon los sitios alostéricos utilizando una técnica llamada escaneo mutacional profundo
Las «vulnerabilidades» de la proteína Kras, uno de los genes que muta más frecuentemente y está en uno de cada 10 casos de cáncer, han sido identificadas gracias a la IA. Los encargados de este gran descubrimiento han sido los investigadores del Centro de Regulación Genómica en Barcelona, España, y del Instituto Wellcome Sanger en Cambridge, Reino Unido, que, gracias a sus estudios, han reconocido de manera exhaustiva los sitios de control alostérico de la proteína KRAS.
Este hallazgo es una gran novedad, puesto que estos sitios representan dianas terapéuticas muy valiosas para el desarrollo de fármacos, ya que constituyen vulnerabilidades secretas que pueden ser utilizadas para controlar los efectos de una de las causas más importantes del cáncer. El estudio, publicado por la revista científica Nature, presenta el primer mapa de control completo obtenido hasta ahora para cualquier proteína.
KRAS es uno de los genes que más mutaciones sufre en cánceres de muchos tipos. La proteína a la que da lugar se ha comparado con la «Estrella de la Muerte» del universo Star Wars por su forma esférica y su impenetrabilidad, ya que carece de un buen sitio en su superficie para ser regulada con fármacos. Por esta razón, KRAS ha sido históricamente considerada «inabordable» desde su descubrimiento en 1982.
El estudio proporciona el primer mapa completo de sitios alostéricos obtenido para una proteína completa. La investigación muestra que, con las herramientas y técnicas adecuadas, como las que se han usado para mapear KRAS, se pueden descubrir nuevas vulnerabilidades para modular muchas proteínas con relevancia clínica.
La única estrategia eficaz para controlar KRAS ha sido atacar su sistema de comunicación alostérico: señales moleculares que funcionan a través de un mecanismo de «control remoto» de llave y cerradura. Para controlar una proteína, se necesita una llave (un compuesto químico o fármaco) que pueda abrir una cerradura (sitio activo). Las proteínas también pueden ser controladas por una cerradura secundaria (sitio alostérico) ubicada en otra parte de su superficie. Cuando una molécula se une a un sitio alostérico, provoca un cambio en la forma de la proteína, lo que puede alterar su actividad o su capacidad para unirse a otras moléculas, por ejemplo, cambiando la estructura interna de la cerradura principal.
Los sitios alostéricos se prefieren para el desarrollo de fármacos, ya que ofrecen mayor especificidad, reduciendo la probabilidad de efectos secundarios. También pueden cambiar la actividad de una proteína de manera más sutil, ofreciendo el potencial de ajustar su función con control inteligente. Los fármacos que se dirigen a sitios alostéricos suelen ser más seguros y efectivos en comparación con los fármacos que se dirigen a sitios activos.
Sin embargo, los sitios alostéricos son difíciles de detectar. Tras cuatro décadas de investigación, decenas de miles de publicaciones científicas y más de trescientas estructuras publicadas de KRAS, solo dos fármacos han sido aprobados para uso clínico: sotorasib y adagrasib. Los fármacos funcionan al unirse a una cavidad adyacente al sitio activo, induciendo un cambio conformacional alostérico en la proteína que impide su activación.
El doctor André Faure, científico en el Centro de Regulación Genómica y coautor del estudio, explica en la nota de prensa del Centro de Regulación Genómica, que lleva décadas producir un fármaco efectivo contra KRAS porque faltaban herramientas «para identificar sitios alostéricos a gran escala». Lo que significa, apunta, que estaban buscando dianas terapéuticas diana a ciegas. En este estudio, los investigadores demuestran un nuevo enfoque para mapear sitios alostéricos sistemáticamente en proteínas enteras.
Cuatro nuevas dianas prometedoras
Los autores del estudio mapearon los sitios alostéricos utilizando una técnica llamada escaneo mutacional profundo. Crearon más de 26 mil variaciones de la proteína KRAS, cambiando solo uno o dos aminoácidos a la vez. El equipo verificó cómo estas diferentes variaciones de KRAS se unían a otras seis proteínas, incluyendo aquellas críticas para que KRAS provoque cáncer. Los investigadores utilizaron software de IA para analizar los datos, detectar alosterismo e identificar la ubicación de sitios terapéuticos conocidos y nuevos.
«El punto fuerte del método», explica Chenchun Weng, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica, «es su escalabilidad». En este trabajo han realizado más de 22 mil mediciones biofísicas, un número comparable con el total hecho para todas las proteínas antes de que se pudieran aprovechar los avances en metodologías de secuenciación y síntesis de ADN.
La técnica ha mostrado que KRAS tiene muchos más sitios alostéricos de lo esperado. Las mutaciones en estos sitios inhiben interacciones esenciales para la función de KRAS, sugiriendo que es posible inhibir ampliamente su actividad. Algunos de estos sitios alostéricos son de particular interés, ya que se encuentran en cuatro cavidades diferentes, cada una fácilmente accesible en la superficie de la proteína, por lo cual representan dianas terapéuticas prometedoras para futuros fármacos.
Los autores del estudio destacan una en particular, la «cavidad 3» como particularmente interesante. Esta cavidad está ubicada «lejos del sitio activo de KRAS» y, por lo tanto, ha recibido muy poca atención por parte de las empresas farmacéuticas.
Los investigadores también encontraron que pequeñas alteraciones en KRAS pueden cambiar drásticamente sus interacciones, haciendo que la proteína prefiera unas más que otras.
Esto tiene implicaciones importantes porque conducirá al desarrollo de nuevas estrategias para controlar la actividad anormal de KRAS sin perjudicar su función normal en tejidos no cancerosos. Conservar las versiones normales de KRAS significa menos efectos secundarios y tratamientos más seguros y efectivos.
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